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Apr 27, 2024

Célibataire

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 1985 (2023) Citer cet article 4776 Accès à 103 Détails d'Altmetric Metrics La conception optimisée pour la préfusion (UFO) non clivée peut stabiliser divers VIH-1

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 1985 (2023) Citer cet article

4776 Accès

103 Altmétrique

Détails des métriques

La conception non clivée optimisée pour la préfusion (UFO) peut stabiliser diverses glycoprotéines d'enveloppe du VIH-1 (Envs). Les nanoparticules protéiques à composant unique et auto-assemblées (1c-SApNP) peuvent présenter 8 ou 20 trimères Env de type natif comme candidats vaccins. Nous caractérisons les propriétés biophysiques, structurelles et antigéniques des 1c-SApNP qui présentent le trimère BG505 UFO avec des glycanes de type sauvage et modifiés. Pour les 1c-SApNP, la réduction des glycanes améliore la reconnaissance du site de liaison du CD4 sans affecter les anticorps largement neutralisants (bNAbs) dirigés contre les principaux épitopes du glycane. Chez les souris, les lapins et les primates non humains, la réduction des glycanes augmente la fréquence des répondeurs au vaccin (FVR) et éloigne les réponses en anticorps des trous et des patchs de glycane immunodominants. Le mécanisme de l’immunité induite par le vaccin est examiné chez la souris. Comparés au trimère OVNI, les multicouches E2p et I3-01v9 1c-SApNP présentent une rétention 420 fois plus longue dans les follicules des ganglions lymphatiques, une présentation 20 à 32 fois plus importante sur les dendrites des cellules dendritiques folliculaires et des réactions du centre germinal jusqu'à 4 fois plus fortes. Ces résultats peuvent éclairer le développement futur d’un vaccin contre le VIH-1.

La glycoprotéine d'enveloppe du VIH-1 (Env) assure l'entrée dans les cellules et est la cible de la réponse immunitaire humorale de l'hôte. Functional Env est un trimère d'hétérodimères non covalents gp120-gp41, générés à partir du clivage protéolytique d'un précurseur de la gp1601. En plus de la diversité génétique substantielle causée par une transcriptase inverse sujette aux erreurs2, le VIH-1 exploite deux stratégies dépendantes d'Env pour échapper à l'immunité de l'hôte : (i) la métastabilité d'Env provoque un mauvais repliement d'Env, élimine la gp120 et laisse des souches de gp41 sur le virus3, et (ii) les glycanes produits par l'hôte forment un « bouclier de glycanes » dense pour masquer la surface Env4. Néanmoins, jusqu’à 30 % des personnes infectées finissent par développer une neutralisation sérique contre la majorité des souches de VIH-1 en circulation. Des centaines d'anticorps largement neutralisants (bNAbs) ont été isolés de donneurs infectés par le VIH-15 et ciblent sept régions épitopiques différentes sur Env : le site de liaison CD4 (CD4bs), trois épitopes peptide-glycane (l'apex V2, la base V3 et gp120). -interface gp41), face silencieuse (SF), peptide de fusion (FP) et région externe proximale de la membrane (MPER)6,7. Ces bNAb et la caractérisation de leurs épitopes ont ainsi fourni un certain nombre de modèles pour la conception rationnelle de vaccins « guidés par les anticorps »8,9,10,11.

La conception et la caractérisation des trimères Env de type natif ont marqué une étape importante dans la recherche moderne sur le VIH-112,13. Alors que les constructions dérivées de la gp120 sont des immunogènes CD4bs prometteurs14,15,16,17,18, les efforts en cours en matière de vaccin contre le VIH-1 se sont largement déplacés vers les trimères Env, comme en témoigne SOSIP19,20,21,22, natif à liaison flexible (NFL)23, 24,25 et des trimères non clivés optimisés pour la préfusion (UFO)26,27,28. En tant que première conception rationnelle de trimère, SOSIP a transformé le domaine du vaccin contre le VIH-1 et généré une mine d'informations sur la structure et l'immunogénicité d'Env29. SOSIP et NFL sont des conceptions empiriques qui peuvent nécessiter des mutations supplémentaires pour améliorer la stabilité des trimères (par exemple, SOSIP.v930). En revanche, UFO peut éliminer la cause première de la métastabilité de l'environnement avec seulement deux implémentations, UFO et UFO-BG, qui ont été appliquées à divers Envs26,27,28. Bien que la métastabilité de l'Env puisse désormais être prise en charge par ces trois plates-formes trimères, le bouclier glycane reste un défi en raison de ses rôles complexes dans les interactions Env-bNAb. Chromatographie liquide – spectrométrie de masse (LC-MS)37,38,39 et analyse structurale par cristallographie aux rayons X40,41,42,43,44,45,46 et cryomicroscopie électronique (cryo-EM)47,48,49 ont révélé des détails critiques sur la glycosylation Env et les interactions bNAb-glycane, respectivement. Ces études ont mis l’accent sur l’imitation du bouclier glycannique de l’Env viral fonctionnel dans la conception du vaccin contre le VIH-150. Bien que les stratégies vaccinales « en plusieurs étapes » soient issues de l’analyse évolutive des bNAbs51, les glycanes sont devenus une considération majeure. Des immunogènes Env séquentiels avec suppression et réintroduction des glycanes ont été conçus pour guider la maturation des cellules B vers les bNAbs52,53,54. L'immunodominance indésirable de l'Env est un autre facteur de confusion dans l'élicitation des bNAb à l'aide de trimères solubles, comme en témoignent les trous de glycane et un néoépitope à la base du trimère . Les premières (petites surfaces protéiques exposées au sein du bouclier glycannique) sont la cible principale des NAb autologues de niveau 2 chez le lapin56,57,58,59,60,61,62,63,64,65, tandis que les secondes ne provoquent pas de neutralisants (nNAb) chez plusieurs espèces63,66,67 et provoque le désassemblage des trimères pendant la vaccination68. Chez les rongeurs, les épitopes glycanes en C3/V4 et C3/V5 représentaient la réponse autologue NAb induite par BG505 Env69,70,71. Chez les primates non humains (NHP), le trimère BG505 SOSIP a provoqué une réponse NAb autologue au C3/46560,72. Par conséquent, la réponse autologue induite par les trimères de type natif semble être dominée par les surfaces Env qui manquent ou surexpriment les glycanes, ce qui conduit à des opinions contradictoires sur la protection contre les glycanes dans la conception du vaccin, c'est-à-dire le caractère natif des glycanes50 par rapport à l'élimination ou à l'ajout de glycanes52,53. ,54,73. La manipulation de glycanes individuels peut améliorer le ciblage d'un épitope bNAb ou éviter un trou de glycane, mais peut ne pas fournir une solution vaccinale générale car elle pourrait être spécifique à Env ou à une souche.